V dubnu 1968 nastoupil na I. stomatologickou kliniku 1. LF UK a Fakultní nemocnice v Praze. V roce 1986 byl ustanoven do funkce klinického asistenta, podílel se na výuce studentů stomatologického i všeobecného směru, v roce 1983 obhájil kandidátskou disertační práci, jako docent pro obor stomatologie habilitoval v roce 1988, v roce 1990 obhájil doktorskou práci a byl jmenován univerzitním profesorem pro obor stomatologie.

V letech 1998–2012 zastával funkci přednosty Stomatologické kliniky 1. LF UK a VFN Praha, proděkanem pražské lékařské fakulty byl v letech 1998–2006.

V poslední době zastával funkci vedoucího subkatedry orální a maxilofaciální chirurgie IPVZ.

V letech 1984–1985 pracoval na Klinice maxilofaciální chirurgie Univerzitní nemocnice ve Vídni, absolvoval opakovaně krátkodobé studijné pobyty na univerzitních klinikách maxilofaciální chirurgie a onkologie ve Francii, Velké Británií, Spojených státech amerických a v bývalém Sovětském svazu.

Několik funkčních období byl členem vědeckých rad MZ ČR, UK, 1. LF a VFN a stal se zakládajícím členem České lékařské akademie, byl členem Čestné rady a Vědecké rady České stomatologické komory, České lékařské společnosti J. E. Purkyně, Čestným členem polské společnosti maxilofaciální chirurgie.

Jiří Mazánek byl členem redakčních rad časopisů Choroby hlavy a krku-Head and Neck Diseases, Progresdent, Prage Medical Report, Medicína a umění. V domácím a zahraničním písemnictví publikoval 186 prací, byl autorem nebo spoluautorem deseti monografií a osmi vysokoškolských učebnic nebo skript.